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探案:木雕艺人痰血引发的头痛故事

发布日期:2020-01-15来源:SIFIC感染官微发布人:陈小晓

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作者:马玉燕、金文婷

审阅:胡必杰、潘珏


一、病史简介

患者男性,45岁,江西人,近十余年在福建莆田市居住工作,2020-01-07入中山医院感染病科

主诉:咳嗽头痛2月,痰血1周。

现病史

  • 2月余前无明显诱因出现咳嗽,干咳为主,偶有白痰,伴间断头痛,可忍受,无发热、盗汗等不适。当地予头孢类抗感染无明显好转,仍干咳。

  • 1周前出现少量痰中带血,为暗红色血凝块,无气急胸痛;头痛逐渐加重,为持续性全头颅疼痛,程度较重,影响睡眠,伴恶心纳差,呕吐胃内容物一次,无头晕、视物模糊,无腹痛腹泻黑便等,当地予吲哚美辛肛塞对症止痛,头痛可部分缓解。2020-01-02至福建莆田市当地医院就诊,查胸部CT显示双肺多发病灶伴空洞,予头孢类抗感染,后未再咯血,仍有咳嗽。2020-01-07 因仍有咳嗽、头痛至我院急诊,查WBC 5.61*10^9/L,N 77%,CRP <5.0mg/L,PCT 0.05ng/mL,D-Dimer阴性;胸部CT显示两肺多发病灶,部分伴空洞;颅脑CT平扫:未见异常。当天转我院感染病科门诊,为明确肺内病灶原因收入我科。

  • 起病以来,恶心纳差,二便可,体重无明显变化。

既往史:糖尿病5年余,目前口服达美康1片 bid,泰白0.5g bid,血糖控制欠佳,餐后血糖12-15mmol/L。否认高血压、脑梗、冠心病等病史。10余年前行阑尾切除术。否认吸烟史。从事木雕制作,树皮有腐烂发霉现象。

 

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二、入院检查(2020-01-07)

【体格检查】

  • T:37.1 ℃  P:62 次/分  R:16 次/分  BP:136 / 85mmHg

  • 全身皮肤粘膜无破损。浅表淋巴结未及肿大,双肺未及干湿啰音。心脏未及杂音。腹平软,无压痛、反跳痛;脑膜刺激征可疑阳性,四肢肌力肌张力正常。体重 80kg。

【实验室检查】 

  • 血气:pH 7.46,PaO2 79mmHg,PaCO2 37mmHg;

  • 血常规:WBC 6.0X10^9/L,N74.6%  ,L 17%,HB 150g/L ,PLT 212X10^9/L。

  • 炎症标志物:hsCRP 1.5mg/L ;ESR:2mm/H ;PCT:0.04ng/ml;SF 602ng/mL

  • 血生化检查:ALT/AST  30/22U/L,Scr 69umol/L,Na/K/Cl 135/3.3/97mmol/L

  • 尿WBC-,RBC-,PRO-;粪隐血-;

  • 随机血糖:8.7mmol/L,HbAlc 9%

  • 肿瘤标志物:均正常范围;

  • T-SPOT:ESAT-6(抗原A)1/CFP-10(抗原B)6;呼吸道九联检、G试验:均阴性;

  • 细胞免疫:CD4/CD8 1,CD4 354cells/uL,CD8 354cells/uL;HIV抗体:(-);

  • ANA阴性,抗dsDNA抗体: 117.4 IU/mL;ANCA抗体阴性;补体、Ig定量均正常范围。

【辅助检查】

  • 2020-01-07 心超:未见明显异常。

 

三、临床分析

病史特点:患者中年男性,有糖尿病基础,慢性病程,病程2月,主要表现为咳嗽,伴痰血,发热、乏力等毒性症状不明显,炎症标志物不高,胸部CT显示双肺多发病变伴空洞;病程中有头痛、逐渐加重,脑膜刺激征可疑阳性,虽然颅脑CT未见异常,但仍需要考虑颅内累及,诊断及鉴别诊断分析如下:

1、感染性疾病:双肺多发病灶伴空洞,间隔5天的胸部CT示肺部病灶部分层面有增加,全身毒性症状不突出,炎症标志物不高,首先要考虑低度毒性病原体引起的感染,尤其是肺和脑可以同时侵犯的病原体。

  1. 隐球菌感染:患者胸部CT示双肺多发结节样病灶,多数结节靠近胸膜,部分有小空洞形成,炎症标志物不高,符合较典型的肺隐球菌感染表现。结合患者有糖尿病基础,从事木雕工作,接触腐烂发霉的树皮,尤应考虑。患者有头痛和脑膜刺激征可疑阳性,虽头颅CT未见异常,仍需考虑合并颅内隐球菌感染,可进行血隐球菌荚膜抗原检测、肺穿刺病理+真菌培养、腰穿脑脊液常规和病原学检查。

  2. 诺卡菌感染:诺卡菌常存于土壤和腐烂的植物中,亦可由肺吸入或皮肤感染导致全身播散性感染,常累及肺、脑和皮肤多个器官,特别是免疫低下患者。本患者有糖尿病和腐烂树皮接触史,肺内多发空洞伴头痛和可疑脑膜刺激征,需要考虑肺和脑诺卡菌感染可能。与隐球菌感染相比,诺卡菌感染通常发热和炎症标记物升高等毒性表现常见,而且颅内累及多表现为脓肿,而本例头颅CT未见明确颅内低密度病灶,似与诺卡菌感染不符,可行肺穿刺组织病理及细菌培养、头颅增强MRI和腰穿脑脊液常规和病原学检查等,以明确或排除本病诊断。

  3. 结核病:患者有咳嗽咯血,双肺多发病灶伴空洞,右肺背段病灶明显且伴空洞形成,同时考虑有颅内受累,需考虑结核可能;但患者无发热、盗汗、消瘦等毒性症状,血沉等炎症标志物不高,T-SPOT 不高,不支持结核感染,可完善痰抗酸涂片检查+分枝杆菌培养、肺组织穿刺病理+培养等进一步排除结核病。

  4. 非结核分枝杆菌(NTM)感染:患者有糖尿病基础,主要表现为咳痰咯血,双肺多发病灶伴空洞,毒性症状不明显,T-SPOT不高,需考虑NTM感染可能;本患者有头痛和可疑脑膜刺激征,疑似同时累及颅内,但NTM颅内感染少见,可完善痰抗酸涂片检查+分枝杆菌培养、肺组织穿刺病理+培养等进一步排除。

2、肿瘤性疾病:中年男性,有痰血,双肺多发病灶,炎症标志物正常,普通抗细菌效果不佳,伴头痛,CT显示多发病灶伴不规则空洞,需要考虑肺癌伴肺内和脑转移。但本患者否认吸烟史,相隔5天的胸部CT见病灶部分有增加,发展速度较快,不符合肺部肿瘤表现。可行痰脱落细胞、肺组织病理学检查以进一步排除本病。

3、自身免疫性疾病:患者中年男性,肺多发空洞性表现,需除外ANCA血管炎肺累及可能。但患者入院查ANCA阴性,补体正常,炎症标志物不高、尿常规未见特殊,无多系统受累依据,考虑ANCA相关性血管炎可能性不大。

 

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

  • 2020-01-08 血隐球菌荚膜抗原回报:阳性,滴度1:1280

 

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  • 2020-01-08 头颅增强MRI:未见明显异常。


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  • 2020-01-08 教授查房:追问病史,患者从事木雕工作,所用木材中部分为家中十余年前购入,树皮表面可见鸟粪,且部分腐烂发霉,考虑肺隐球菌感染,合并颅内隐球菌感染可能大,暂予氟康唑 0.6g qd+氟胞嘧啶1.5g qid抗感染。

  • 2020-01-08 行CT引导下右下肺穿刺活检,送组织病理和微生物检查。

 

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  • 2020-01-09 行CT引导下肺穿刺活检,肺组织涂片找真菌:阳性,见少量真菌孢子

  • 2020-01-09 肺活检组织初步病理:考虑隐球菌感染。


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  • 2020-01-09 行腰椎穿刺:脑脊液压力 400mmH2O ↑↑↑;WBC 23/mm3 ↑,蛋白0.49g/L ↑,氯 119mmol/L,葡萄糖 3.8mmol/L;

 

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  • 2020-01-09 脑脊液隐球菌荚膜抗原:阳性,滴度1:40;脑脊液墨汁染色找隐球菌:阳性;

  • 2020-01-09 眼科会诊未见明确视乳头水肿;

 

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  • 2020-01-09 考虑播散性隐球菌感染(累及肺、颅内)诊断明确,调整为两性霉素B(小剂量起始,后逐日加量)+氟胞嘧啶1.5g qid po抗感染;加用甘露醇 125ml q12h降颅内压,当即诉头痛较前明显减轻,此后未再服用NSAIDs止痛;同时予诺和灵30R早12U晚6U强化降糖;

  • 2020-01-11 肺穿刺组织匀浆注入真菌血培养瓶回报:阳性,为隐球菌

 

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  • 2020-01-11 脑脊液培养回报:阳性,为隐球菌

 

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  • 2020-01-11 脑脊液mNGS(01-09采样)报告:检测出新生隐球菌序列182条

 

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  • 2020-01-13 隐球菌菌种鉴定及药敏结果回报如下:

 

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  • 2020-01-13 头痛基本缓解,胃纳改善,未再咯血,仍有咳嗽,干咳为主;查体脑膜刺激征阴性;随访WBC 5.63X10^9/L,CRP 1.9mg/L,ESR 2mm/H,Cr 90umol/L(较前略上升,入院Cr 69umol/L),K 3.7mmol/L;两性霉素B加量至30mg ivgtt qd,继续氟胞嘧啶 1.5g qid po联合抗隐球菌,继续甘露醇125ml q12h脱水降颅压;监测空腹血糖5mmol/L左右,餐后8-10mmol/L,目前继续治疗中……

 

五、最后诊断与鉴别诊断

最后诊断

  1. 肺、颅内隐球菌感染

  2. II型糖尿病

诊断依据

患者中年男性,主要表现为较长时间(2个月)的咳嗽,近1周出现痰血,伴头痛且进行性加重,发热、盗汗等毒性症状不明显,炎症标志物不高,胸部CT示双肺多发小结节和斑片病灶,部分伴空洞。腰穿示脑脊液压力明显升高,WBC及蛋白升高。病原学检查显示,肺活检和脑脊液均培养到隐球菌,脑脊液mNGS检测为新生隐球菌,此外血和脑脊液隐球菌荚膜抗原阳性,经“两性霉素B+氟胞嘧啶”抗感染和甘露醇降颅压等治疗后,患者头痛好转,胃纳改善,未在咯血,故肺及颅内隐球菌感染的诊断明确。

患者既往有糖尿病基础,口服降糖药治疗,入院查糖化血红蛋白仍高,血糖控制欠佳,糖尿病诊断明确。

 

六、经验与体会

  1. 以往认为肺隐球菌感染较为罕见,免疫功能正常人群发病率仅为(0.4-0.9)/10万;由于诊断技术进展、免疫抑制患者数量增加,感染率和流行率显著升高,有报道其发病率可高达5%。我国南方沿海地区气候湿润温暖,候鸟众多,隐球菌感染并不少见,我院感染病科开设病房4年多来,已诊治近400例隐球菌感染。典型的肺隐球菌病患者临床症状不明显,多仅有咳嗽咳痰,无发热、盗汗等全身毒性症状,甚至很多患者无临床症状,为体检偶然发现;炎症标志物通常正常或轻度升高。胸部CT主要表现为胸膜下多发结节,可伴小空洞形成。对于毒性症状不明显的肺部多发结节患者,尤其是当炎症标志物水平与肺内病变范围和严重程度不匹配、常规抗细菌治疗效果不佳时,临床医生应考虑到隐球菌感染可能。本例患者长期久居福建,基础为糖尿病,有接触被鸟粪污染的树皮史,肺内多发胸膜下病灶伴小空洞,无发热等毒性症状,炎症标志物正常,首先需要考虑隐球菌感染可能。

  2. 虽然隐球菌感染始于肺部,但在免疫抑制的患者中,可出现全身播散性感染,其中隐球菌性脑膜脑炎是最常出现的肺外表现。本例患者起病初有头痛,后逐渐加重,程度较重,影响睡眠,需服用止痛药才可缓解,且肺内病灶广泛,隐球菌荚膜抗原高达1:1280,即使头颅CT甚至增强MRI阴性,仍需积极进行腰穿以防漏诊中枢感染。本例患者腰穿压力极高,脑脊液WBC及蛋白轻度升高,隐球菌荚膜抗原1:40,墨汁染色阳性,培养见隐球菌生长,考虑颅内隐球菌感染诊断明确。

  3. 本例患者血及脑脊液隐球菌荚膜抗原阳性、脑脊液墨汁染色阳性、肺组织涂片阳性、肺组织及脑脊液培养隐球菌阳性,多种病原学检查均为阳性,可能与患者处于疾病早期进展阶段、病情重、病原体负荷量大有关。此外,患者脑脊液mNGS亦检测出较多新生隐球菌核酸序列,进一步印证了此隐球菌为新生隐球菌,同时也反映mNGS在隐球菌感染方面的诊断价值。

  4. 根据2010年美国IDSA指南及2018年中国隐球菌性脑膜炎诊治专家共识建议,对于存在肺部严重感染(如,肺部弥漫性浸润)或播散性感染(如,至少2处不连续病灶或隐球菌抗原滴度≥1:512)的患者,即使脑脊液(CSF)检查结果正常,也应按照中枢神经系统(CNS)感染进行治疗;建议接受两性霉素B(0.7-1.0mg/kg/d)联合氟胞嘧啶(100mg/kg/d)的诱导治疗,疗程在4周以上,病情稳定后改氟康唑序贯治疗。目前国内两性霉素B脂质体制剂工艺欠佳,疗效不优于两性霉素B,其肾毒性导致肾功能不全、顽固性低钾的副作用不少于两性霉素B,同样难以耐受高剂量或足剂量用药。致使目前国内治疗过程中普通存在两性霉素B剂量不足的情况。且两性霉素B脂质体价格贵,费用高,故我科目前多选用两性霉素B诱导治疗。本例患者确诊有颅内隐球菌感染后即改两性霉素B治疗,剂量逐渐递增,随访肌酐有上升,目前仍在正常范围,后续剂量加量过程中需密切监测肾功能、血钾。

  5. 新生隐球菌通常在被鸟类尤其是鸽子粪便污染的土壤中发现。另外,隐球菌还可存在于多种树栖物种,包括几种桉树。本例患者有接触被鸟粪污染的腐烂树皮,考虑可能是感染源。

 

参考文献

[1] Kaixiong Liu, Haibo Ding, Bing Xu,etal.Clinical analysis of non-AIDS patients pathologically diagnosed withpulmonarycryptococcosis.J Thorac Dis 2016;8(10):2813-2821

[2] 隐球菌性脑膜炎诊治专家共识.2018,5(57)5:317-323.

[3] Clinical Practice Guidelines fortheManagement of Cryptococcal Disease: 2010 Update by the InfectiousDiseasesSociety of America. Clinical Infectious Diseases 2010;50:291–322