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探案:耳疼失聪鼻咽堵,两肺结节淋巴肿——感染 VS 肿瘤转移?

发布日期:2019-06-25来源:SIFIC感染官微发布人:陈小晓

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作者:金文婷 马玉燕

审阅:胡必杰 潘珏


一、病史简介

男性,62岁,吉林人,2019-01-02入中山医院感染病科

主诉:耳痛、听力下降2月余,发现肺部结节1月。

现病史

  • 2018年10月出现左侧耳部疼痛,伴耳鸣、听力下降,无发热、寒战、盗汗。2018-10-23于当地医院五官科就诊,诊断为中耳炎,予头孢曲松治疗1周后症状无明显好转。2018-11-01行耳鼻内窥镜检查:左耳鼓膜浑浊,鼓室积液;右耳鼓膜内陷,鼓气良好;鼻中隔右偏,双侧鼻腔及鼻咽部粘膜光滑;行鼓膜穿刺见脓性液体,继续予头孢曲松抗感染。2018-11-08查WBC 6.9*10^9/L、N 73.9%、L 15.8%;ENT CT:双侧中耳乳突炎,建议MRI检查除外左侧胆脂瘤;停抗生素治疗。左耳听力进行性下降,伴耳鸣、头痛,无发热,同时右耳听力也下降。11月中旬出现右侧耳前无痛性肿块、逐渐增大,约一周后出现左侧面部麻木感、左眼闭合费力、左侧鼻唇沟变浅、口角向右侧歪斜。2018-11-19 复查耳内窥镜:双耳鼓膜充血膨隆,鼓室积液;再次头孢曲松抗感染1周,症状无好转。

  • 2018-11-29 就诊于我院耳鼻喉科,行鼓膜分泌物细菌培养(12-04回报):烟曲霉2+、念珠菌属3+;

  • 2018-12-03 于眼耳鼻喉医院住院,查WBC:9.93*10^9/L、N 84.2%、L 6.8%;血白蛋白34g/L;肌酐:66umol/L;尿常规:隐血(++)、蛋白(++)、白细胞(+);头颅MRI增强:双侧中耳乳突炎,右侧腮腺肿块,鼻咽左侧壁软组织增厚,涉及部分颅底、咽旁间隙及海绵窦底,鼻咽癌可能;胸部增强CT:两肺多发结节,考虑转移,左侧胸腔少量积液,纵隔和肺门区淋巴结转移可能。2018-12-04行鼻内镜见左侧鼻咽部新生物,病理示:(左鼻咽)粘膜及肉芽组织慢性炎,伴大片坏死、炎性渗出,并见不典型类上皮细胞、个别朗罕氏巨细胞反应,肉芽肿性病变不除外;抗酸(-)。

  • 2018-12-05 上海肿瘤医院检查,12-07 PET-CT考虑:1.鼻咽占位,累及左侧筛窦,FDG高代谢,MT可能。两肺多发MT,两侧肺门淋巴结MT,两侧上颈部、颌下、右侧锁骨上淋巴结MT不除外,左侧胸腔积液;2.鼻中隔及左侧下鼻甲粘膜增厚,FDG高代谢;3.脾脏弥漫性FDG代谢增高;4.双侧乳突小房炎症可能,右侧腮腺炎症可能,左侧腮腺腺瘤可能,双侧肾上腺增生,左肾囊肿,双侧肱骨良性病变,双侧髋关节置换术后,金属伪影致盆腔显示不清;12-07 耳前肿块病理示炎性坏死,组织细胞,多核巨细胞,倾向炎性病变,肿瘤证据不足,建议综合性医院进一步就诊。

  • 2018-12-12 我院查WBC:11.8*10^9/L、N 82.2%、L 6.7%。支气管镜检查:左下叶背段开口处粘膜粗糙,充血,未见新生物,余支气管腔未见异常,外周超声结合透视,活检钳不能抵达病灶,故未进行活检;12-13 全麻下行鼻咽部肿物活检术+左侧下鼻甲部分切除术,活检病理示:(左鼻咽顶)粘膜及肉芽组织急慢性炎,伴大量坏死及炎性渗出,间质内淋巴细胞;(左咽隐窝)浆细胞、中性粒细胞及多核巨细胞浸润,少数细胞有异型,组织有挤压及变性,部分区域病变侵及软骨组织;免疫组化:CKpan(上皮+)、CD68(组织细胞+)、Lysozyme(+)、CD34(血管+)、ERG(血管+)、Ki67(5%+)、CD3(部分+)、CD20(部分+)、六胺银(-)、PAS(-)、抗酸(-);肿瘤医院病理会诊:主要为纤维性坏死伴炎症细胞浸润。再次头孢曲松抗感染治疗,症状仍不缓解。

  • 2018-12-23 因胸闷、气促、双下肢水肿就诊于我院急诊,查WBC:18.19*10^9/L,N 90.4%;PCT:0.49ng/ml;ALT/AST 62/84 U/L、白蛋白 28g/L、Scr 125umol/L;CRP >90mg/L;D-dimer:5.73mg/L、cTNT 0.74ng/ml、BNP 1605pg/ml;血气分析:PH 7.43,PaO2  51.8mmHg,PaCO40.3mmHg;考予肺部多发结节、双侧胸腔积液、心功能不全、低蛋白血症,对症利尿、保肝、美罗培南抗感染治疗。

  • 2018-12-24 徐汇区中心医院住院,继续美罗培南抗感染,并予丙种球蛋白5g qd治疗,12-26行左侧胸腔穿刺引流,共引流黄色胸水3000ml,胸水常规:总细胞 7528*10^6/L,红细胞 6000*10^6/L,白细胞 1528*10^6/L,多核细胞 53.5%,单核细胞 46.5%,李凡他试验++;胸水生化:总蛋白 30g/L,白蛋白 16g/L,葡萄糖 4.4mmol/L,氯 99mmol/L,LDH 682U/L;胸水ADA 14U/L。上述处理后,患者胸闷、水肿症状好转,但因排尿困难,12-26予留置导尿。

  • 3日前出现发热,Tmax 38℃,无明显咳嗽咳痰,因耳、鼻症状仍未缓解,为明确诊断和进一步治疗,于2019-01-02 收入我院感染病科。

  • 病程中,患者精神、饮食、夜眠差,大便未见明显异常,近期排尿困难,予留置导尿管,2月内下降3kg。

既往史:2007年因双侧股骨头坏死行双侧髋关节置换术;否认高血压、糖尿病、心脏病史。


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二、入院检查( 2019-01-02入院)

【体格检查】

  • T 36.2℃;P 80次/分;R 20次/分;BP 139/93mmHg

  • 神清,精神可,右耳前可及一质韧肿块,局部无皮肤发红、皮温升高,无触痛、波动感。双眼结膜充血,眼球无突出、瞳孔等大等圆、对光反射灵敏。双耳听力明显下降,耳廓、乳突无压痛。鼻中隔右偏,鼻窦区无压痛。左侧额纹、鼻唇沟变浅、左眼眼裂稍增大,伸舌右偏。双肺呼吸音清,未及干湿啰音,心律齐,各瓣膜区未及杂音。

【实验室检查】

  • 血常规:WBC 13.92X10^9/L,N 81.6%,Hb 109g/L;

  • 炎症标志物:hs-CRP:115.9mg/L,PCT:0.22ng/mL,ESR:37mm/H,铁蛋白 1217ng/mL;

  • 尿常规:pH 6.5,比重1.014,隐血 4+,蛋白 +;

  • 血气分析(未吸氧):PH 7.53,PaO2 53mmHg,PaCO2 39mmHg,SpO291%,BE 9.2SB 32mmol/L,CB 32.6 32mmol/L ;

  • 生化:白蛋白: 29g/L, ALT/AST 48/62 U/L, Scr 121μmol/L;估算GFR (CKD-EPI方程) 55ml/min/1.73m2, K 3.1mmol/L, Ca2.01mmol/L, P 0.87mmol/L;

  • 心肌损伤标志物:cTnT 0.21ng/ml,BNP 2692 pg/ml;

  • 细胞免疫:淋巴细胞数: 1466.7cells/uL, CD4 T细胞: 21.9%, CD8 T细胞: 41.2%, CD4/CD8: 0.5;

  • G试验 : 阴性; T-SPOT A/B:0/0;

  • CMV抗体、风疹病毒、EBV IgM:阴性;HIV抗体:阴性;

  • 甲状腺功能、肿瘤标志物:基本正常;

 

三、临床分析

病史特点:患者老年男性,既往无明确基础疾病,主要表现为耳部疼痛、听力进行性下降、耳道及鼻窦脓性分泌物,CRP、ESR升高,头孢曲松抗感染治疗效果不佳,头颅MRI:双侧中耳乳突炎;左侧上颌窦、筛窦及蝶窦少许炎症。胸部CT:多发结节病灶、部分伴空洞形成。PET/CT提示全身多发病灶,鼻咽部、鼻窦、肺、中耳、淋巴结、乳突、腮腺,SUV均明显升高。鼻窦部病灶、腮腺病灶病理提示肉芽肿性炎症性病变。分泌物培养提示曲霉菌、念珠菌。需考虑以下疾病:

  1. 慢性细菌性感染:患者慢性病程,反复耳鼻查体可见脓性分泌物,抗普通细菌感染效果差,患者全身毒性症状不明显,CRP、ESR有所升高,病理反复肉芽肿性炎症,需考虑非结核分枝杆菌可能,可进一步行分泌物分枝杆菌培养、肺穿刺活检、肺组织微生物检查以明确。

  2. 侵袭性真菌感染:如曲霉菌、毛霉菌等都可累及鼻及鼻窦、肺、淋巴结,该患者反复抗细菌治疗无好转,且病灶持续进展,从耳鼻部扩展至肺、淋巴结,鼻腔活检提示肉芽肿性炎症,鼻腔分泌物培养提示曲霉菌,需考虑全身曲霉菌感染可能。可进一步行GM试验、再次活检等证实。

  3. 鼻咽部肿瘤伴全身转移:该患者以耳鼻部症状起病,反复抗感染效果不佳,PET/CT提示全身多发病灶,鼻咽部、鼻窦、肺、中耳、淋巴结、乳突、腮腺,SUV均明显升高,需考虑肿瘤性疾病可能,虽两次病理均无肿瘤证据,在合并感染情况下也可能存在标本留取表浅,未达到肿瘤病灶的可能性,可考虑重复活检以明确。

  4. ANCA相关血管炎:可累及耳鼻喉、肺、气管支气管、肾等多系统,也可仅累及单一器官,如耳或鼻。该患者有全身多部位病灶,炎症标志物升高,入院前有低热,入院后检查尿蛋白、尿隐血阳性,Scr升高,需考虑该疾病。可进一步完善自身抗体检测、肺内病灶穿刺活检等进一步明确。鼻腔见大量脓性分泌物,培养提示曲霉菌、念珠菌,不排除同时合并感染。

 

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

  • 2019-01-02 送曲霉三联检;

  • 2019-01-03 开始予以美罗培南1.0 q12h+泊沙康唑5ml qid抗感染治疗;

  • 2019-01-03 耳鼻喉科会诊:(1)鼻咽镜检查:双侧鼻腔大量血痂完全堵塞总鼻道及中鼻道,质硬,清理后见大量脓性分泌物,局部黏膜苍白,鼻咽部较多痂皮覆盖,左侧粘膜稍隆起。右侧鼻黏膜光滑,未见明显新生物。(2)耳道内镜检查:右侧外耳道大量脓性分泌物,送微生物培养,右侧鼓膜无法窥及;左侧外耳道通畅,鼓膜完整、浑浊,鼓室内情况不明。诊断意见:(1)鼻腔鼻咽感染;(2)鼻咽肿物;(3)肺占位性病变。会诊建议:完善微生物培养检查;加强鼻腔清洗护理,诺斯清 喷鼻 tid;必要时再行鼻咽部活检术。

 

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  • 2019-01-03 鼻咽部及耳道脓性分泌物微生物检查:鼻咽部涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌:阴性;右耳道分泌物涂片细菌、抗酸杆菌阴性:找真菌见中量真菌孢子;

  • 2019-01-03 嘱借外院鼻咽部活检标本病理切片,至我院病理科专家会诊;

  • 2019-01-03 自身抗体回报:抗核抗体: 颗粒1:320;p-ANCA: 阳性; c-ANCA: 阴性;PR3: >200RU/ml;MPO: 2.3RU/ml;鼻、耳、肺、肾多系统累及,考虑血管炎多系统累及,请风湿科会诊;

  • 2019-01-04 头颅MRI:双侧中耳乳突炎;左侧上颌窦、筛窦及蝶窦少许炎症;

  • 2019-01-04 风湿科会诊:考虑ANCA相关血管炎(肉芽肿性多血管炎);肺部占位、炎症可能大,肿瘤待排;肾功能不全;多浆膜腔积液。建议:需完成检查明确肺部占位性质,胸水培养、找脱落细胞等排除感染、肿瘤,必要时肺活检;积极保护重要脏器功能; 如无禁忌,可予以甲强龙 80mg ivgtt qd;羟氯喹 0.2 qd 口服;SMZ 0.96 tid 口服。

  • 2019-01-04 曲霉三联检阴性;

  • 2019-01-04 综合分析,考虑ANCA相关血管炎可能性大,加用甲强龙80mg qd iv治疗,继续美罗培南1.0 q12h+泊沙康唑 5ml qid抗感染治疗。

  • 2019-01-05 转风湿科进一步治疗。


转住风湿科

  • 2019-01-05 考虑肉芽肿性血管炎,予以甲强龙80mg qd*7天+免疫球蛋白20g qd*5天治疗,并加用环磷酰胺50mg qd调节免疫。同时复方SMZ+泊沙康唑抗感染;妥布霉素地塞米松滴鼻,可乐必妥滴耳;

  • 微生物培养陆续回报:

  • 鼻咽分泌物培养:白色念珠菌 2+; 表皮葡萄球菌 3+;

  • 右耳道分泌物培养:白色念珠菌 2+;近平滑念珠菌 2+;

  • 2019-01-07 外院鼻咽部活检病理切片我院病理科(谭云山教授)会诊:少量粘膜组织、软骨组织及炎性渗出物,部分区见到凝固性坏死,肉芽肿病变不明显,部分区肌性小血管壁可见到中性粒细胞、淋巴细胞浸润,部分区可见到较多中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞,免疫组化无肿瘤依据,考虑炎症性病变,考虑血管炎。

  • 2019-01-09 复查hs-CRP:4.1mg/L,ESR: 5mm/H,较入院前明显下降。耳痛、耳道流脓等症状明显缓解。

  • 2019-01-12 甲强龙改为泼尼松60mg qd po,继续环磷酰胺50mg qd调节免疫、复方SMZ+泊沙康唑抗感染;

 

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出院后随访

  • 2019-01-13 予以出院,此后门诊规律随访,泼尼松剂量风湿科门诊逐渐减量,环磷酰胺50mg qd治疗,SMZ抗感染。

  • 患者出院后仍有鼻腔分泌物、鼻腔不畅、双耳闷胀感,1月后尿蛋白、尿隐血转阴、炎症标志物正常、,肌酐降至正常。多次耳鼻喉科随访左侧鼻腔大量血痂及脓痂,2019-01 发现左眼巩膜穿孔(血管炎相关性可能)。

  • 2019-03-29复查胸部CT:双肺多发结节均较前明显缩小,空洞消失,胸腔积液吸收。复查头颅MRI:双侧中耳炎症较2019-01-03好转,鼻窦炎症部分好转,双侧乳突炎较前相仿。

  • 2019-06-02 复查CRP0.9mg/L,血沉 7mm/H, p-ANCA转阴,PR3抗体滴度降至正常,2019-06-04复查胸部CT:双肺多发结节均进一步缩小。目前泼尼松20mg qd+环磷酰胺50mg qd继续治疗中….

 

炎症标志物及用药情况

 

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胸部CT


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头颅MRI+C

 

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五、最后诊断与诊断依据

最后诊断:

1、肉芽肿性多血管炎(累及鼻、耳、肺、淋巴结、肾、眼)

2、合并感染性中耳乳突炎、鼻窦炎可能?

诊断依据:

患者老年男性,既往无明确基础疾病,主要表现为耳痛、听力下降、耳道及鼻窦脓性分泌物等,后续相继出现双肺结节、尿隐血尿蛋白阳性、Scr升高等多系统受累表现;CRP、ESR升高,头孢曲松抗感染效果不佳,鼻窦部病灶、腮腺病灶病理提示肉芽肿性病灶,并在血管周围见较多中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润;入院查自身抗体p-ANCA 阳性,PR3抗体>200,予以糖皮质激素、环磷酰胺治疗后,炎症标志物降至正常,肌酐下降、尿蛋白转阴,尿隐血阴性,PR3抗体滴度逐渐下降,肺内结节病灶逐渐减少,耳疼较前缓解,部分鼻窦炎症较前缓解,故考虑肉芽肿性血管炎累及多部位诊断明确。患者反复多次鼻、耳内镜检查提示有脓性分泌物,微生物培养有曲霉等病原菌检出,考虑合并感染可能。

 

六、经验与体会

  1. 抗中性粒细胞胞质自身抗体(ANCA)相关血管炎,包括肉芽肿性多血管炎(Granulomatosis with polyangiitis,GPA,即韦格纳肉芽肿)、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis,EGPA,即Churg-Strauss综合征)。GPA或MPA患者都可出现耳鼻喉(ear, nose and throat, ENT)表现,但GPA患者更为多见(估计发生率为90% vs 35%)。耳鼻喉表现包括鼻结痂、鼻窦炎、中耳炎、耳痛、耳漏、持续性鼻溢、脓性/血性鼻分泌物、口腔和/或鼻溃疡,以及多软骨炎。患者常会发生传导性和/或感音神经性听力损失,两者均可导致重度永久性听力损害。GPA更典型的表现为鞍鼻畸形的骨和软骨破坏、上气道和眶后肿块、颅神经卡压。该例患者起病时即表现为耳鼻部症状,多次五官科就诊,均因见脓性分泌物、鼻窦炎、中耳炎等表现而考虑感染性病变,反复抗感染治疗效果不佳。耳鼻喉科医生很多情况是第一个接触到大多数GPA的医生,对于反复发作的上呼吸道感染、中耳炎、粘膜溃疡和喉炎患者,必须考虑到这一诊断。正确和早期诊断对即将实施的治疗至关重要,并可避免不可逆转的器官损害。本例从出现较典型症状至明确诊断长达2个月,反映我国相关临床医生对这类疾病的认知不足。

  2. PET/CT目前广泛应用于肿瘤病灶的诊断、评估,以及部分疑难感染性疾病的鉴别诊断。GPA患者病灶在PET/CT上通常显示18F-FDG摄取明显增加,甚至在普通CT尚未表现结构异常或没有临床症状情况下,PET/CT已出现受累脏器18F-FDG摄取升高的表现。因此,PET/CT 既可检测隐匿性累及部位,也可用于评估GPA病情严重程度。鉴于其敏感性,也有个别报道用于GPA治疗后的疗效评估。该病例PET/CT提示多部位病灶代谢明显增高,最初被怀疑为癌症伴多发转移病灶,由于中山感染病科对PET/CT在非肿瘤疾病的诊断方面积累了较丰富的经验,本例外院多次活检均无肿瘤证据,结合相关病史,入院当天我们便考虑血管炎等非肿瘤性疾病的可能性,并积极进行相关检查和诊断性治疗。

  3. 目前GPA的治疗仍以全身性糖皮质激素及免疫抑制剂治疗为主,该患者在静脉冲击治疗后,耳痛好转、肺内病灶明显吸收,但仍有持续的鼻腔不畅伴双耳闷胀感。文献报道提示鼻窦GPA的治疗比较困难,标准的药物治疗及外科手术干预通常无效或效果不佳,以培养为导向的抗生素及局部抗生素冲洗对改善疗效,可能有所帮助。

 

参考文献

[1] Joanna Wojciechowska et al., GranulomatosisWith Polyangiitis in Otolaryngologist Practice: A Review of CurrentKnowledge.  Clin Exp Otorhinolaryngol.2016 Mar; 9(1): 8–13.

[2] Hussein Rabie Saleh Farghaly et al.,18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computed Tomography in theAssessment of Occult Involvement in Widespread Granulomatosis with Polyangiitis(Wegener‘s Granulomatosis). Indian J Nucl Med. 2019 Apr-Jun; 34(2): 153–156.

[3] Kimiteru Ito et al., Evaluation ofWegener’s granulomatosis using 18F-fluorodeoxyglucose positron emissiontomography/computed tomography .Ann Nucl Med. 2013 Apr; 27(3): 209–216.