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科普丨抗生素的发现

发布日期:2019-01-03来源: SIFIC感染科普笔记发布人:王小虾

作者:黄巍

责编:张菊



前言:很早以前,人们就发现某些微生物对另外一些微生物的生长繁殖有抑制作用,把这种现象称为抗生。随着科学的发展,人们终于揭示出抗生现象的本质,从某些微生物体内找到了具有抗生作用的物质,并把这种物质称为抗生素,如青霉菌产生的青霉素,灰色链丝菌产生的链霉素都有明显的抗菌作用。所以人们把由某些微生物在生活过程中产生的,对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质称为抗生素。由于最初发现的一些抗生素主要对细菌有杀灭作用,所以一度将抗生素称为抗菌素。


青霉素的发现与应用

青霉素(也叫盘尼西林)的发现者英国细菌学家亚历大 · 弗莱明(A. Fleming,l881—1955), 1881年出生在苏格兰的洛克菲尔德。弗莱明从伦敦圣马利亚医院医科学校毕业后,从事免疫学研究;后来在第一次世界大战中作为一名军医,研究伤口感染。他注意到许多防腐剂对人体细胞的伤害甚于对细菌的伤害,他认识到需要某种有害于细菌而无害于人体细胞的物质。战后弗莱明返回伦敦圣马利亚医院从事细菌学研究。


弗莱明两次在实验室里获得意外发现的故事已广为人知。第一次是1922年,患了感冒的弗莱明无意中对着培养细菌的器皿打喷嚏;后来他注意到,在这个培养皿中,凡沾有喷嚏黏液的地方没有一个细菌生成。随着进一步的研究,弗莱明发现了溶菌酶——在体液和身体组织中找到的一种可溶解细菌的物质,他以为这可能就是获得有效天然抗菌剂的关键。但很快他就丧失了兴趣:试验表明,这种溶菌酶只对无害的微生物起作用。


  • 1928年运气之神再次降临。在弗莱明外出休假的两个星期里,一只未经刷洗的废弃的培养皿中长出了一种神奇的霉菌。他又一次观察到这种霉菌的抗菌作用——细菌覆盖了器皿中没有沾染这种霉菌的所有部位。不过,这一次感染的细菌是葡萄球菌,这是一种严重的、有时是致命的感染源。经证实,这种霉菌液还能够阻碍其它多种病毒性细菌的生长。青霉素(弗莱明在确认这种霉菌是一种青霉菌之后选定了这个名字)是否就是他长期以来一直在寻找的天然抗菌素?它是可敷在伤口上的有效杀菌剂吗?


  • 进一步的试验表明,这种抗菌素作用缓慢,且很难大量生产。他的热情也随之凉了下来。在他转向其它研究项目之前,他在1929年发表的一篇论文中介绍了自己的上述发现,提到青霉素可能是一种抗菌素,他将这种物质命名为“青霉素”,但未能将其提纯用于临床。也没有开展观察青霉素治疗效果的系统试验。他给健康的兔子和老鼠都注射过细菌培养液的过滤液——进行青霉素的毒性试验,但从未给患病的动物注射过。当时这篇论文并未引起人们的重视,之后的10年当中,青霉素仅仅作为一种选择培养基,被人们用来培养百日咳杆菌。


  • 10年后,德裔英籍生物化学家厄恩斯特 · 鲍里斯 · 钱恩(E.B. Chain,1906—1979)在旧书堆里看到了弗莱明的那篇论文,于是开始做提纯实验。1940年冬,钱恩提炼出了一点点青霉素,这虽然是一个重大突破,但离临床应用还差得很远。


  • 1941年,青霉素提纯的接力棒传到了澳大利亚实验病理学家,牛津大学病理学教授霍德华 · 瓦尔特 · 弗洛里(H.W. Florey,1898—1968)的手中。在美国军方的协助下,弗洛里在飞行员外出执行任务时从各国机场带回来的泥土中分离出菌种,使青霉素的产量从每立方厘米2单位提高到了40单位。


虽然这离生产青霉素还差得很远,但弗洛里还是非常高兴。一天,弗洛里下班后在实验室大门外的街上散步,见路边水果店里摆满了西瓜,“这段时间工作进展不错,买几只西瓜慰劳一下同事们吧!”想着,他走进了水果店。


这家店里的西瓜看样子都很好,弗洛里弯下腰,伸出食指敲敲这只,敲敲那只,然后随手抱起几只,交了钱后刚要走,忽然瞥见柜台上放着一只被挤破了的西瓜。这只西瓜虽然比别的西瓜要大一些,但有几处瓜皮已经溃烂了,上面长了一层绿色的霉斑。


弗洛里盯着这只烂瓜看了好久,又皱着眉头想了一会,忽然对老板说:“我要这一只。”

“先生,那是我们刚选出的坏瓜,正准备扔掉呢?吃了要坏肚子的。”老板提醒道。



“我就要这一只。”说着,弗洛里已放下怀里的西瓜,捧着那只烂瓜走出了水果店。

“先生,您把那几只好瓜也抱走吧,这只烂瓜算我送你的。”老板跟在后面喊。



“可我抱不了那么多的瓜啊,再说,要是把这只打烂了怎么办?”

“那、那我把刚才的瓜钱退给您吧!”老板举着钱追了几步,但弗洛里己走远了。老板摇了摇头,有些不解地望着这个奇怪的顾客远去的背影。


弗洛里捧着这只烂西瓜回到实验室后,立即从瓜上取下一点绿霉,开始培养菌种。不久,实验结果出来了,让弗洛里兴奋的是,从烂西瓜里得到的青霉素,竟从每立方厘米40单位一下子猛增到200单位。


1943年10月,弗洛里和美国军方签订了首批青霉素生产合同。青霉素在二战末期横空出世,迅速扭转了盟国的战局。战后,青霉素更得到了广泛应用,拯救了数以千万人的生命,成为第一个作为治疗药物应用于临床的抗生素,从此开创了抗生素时代。因“发现青霉素及其临床效用”,弗莱明和弗洛里、钱恩共同荣获1945年诺贝尔生理学和医学奖。


链霉素的发现

青霉素虽然能治愈许多细菌感染性疾病,但也存在一些问题。

  • 青霉素到达胃部,会遭到胃酸的破坏,所以,不能口服;

  • 青霉素使用后,很快便经肾脏排出,作用时间短暂;

  • 有些人对青霉素过敏,如不及时发现,采取抢救措施,有可能危及生命。

这些不足,也正是科学家们寻找新抗生素的动力。


20世纪40年代,抗生素发展的历史被掀开了新的一页,受到青霉素卓越疗效的鼓舞以及医疗需要等多种因素强有力的推动,抗生素的研究工作飞跃式地向前迈进。伴随着微生物学、生物化学、有机化学等基础理论的发展,以及分子遗传学和新技术的进步,新抗生素的筛选方法被逐步更新,更加理性化的新方法,取代了依靠“机遇”的传统方法。在以后几十年的时间里,全世界几乎每一个国家,都有人在从事抗生素的研究和生产,每一年都有新的发现。


肺结核是对人类危害最大的传染病之一,在进入20世纪之后,仍有大约1亿人死于肺结核,包括契诃夫、劳伦斯、鲁迅、奥威尔这些著名作家都因肺结核而过早去世。肺结核是对人类危害最大的传染病之一,被人们称为“白色瘟疫”,患上结核病就意味着被判了死刑,世界各国医生都曾经尝试过多种治疗肺结核的方法,因为这种病在当时根本无药可用,即便是青霉素,也无济于事。即使在科赫于1882年发现结核杆菌之后,这种情形也长期没有改观。虽然青霉素的神奇疗效给人们带来了新的希望,但能不能发现一种类似的抗生素有效地治疗肺结核呢?


果然,在1945年的诺贝尔奖颁发几个月后,1946年2月22日,美国罗格斯大学教授赛尔曼·A·瓦克斯曼(Selman A. Waksman,1888—1973)宣布其实验室发现了第二种应用于临床的抗生素——链霉素,对抗结核杆菌有特效,人类战胜结核病的新纪元自此开始。和青霉素不同的是,链霉素的发现绝非偶然,而是精心设计的、有系统的长期研究的结果。


瓦克斯曼生于乌克兰,后来移居美国,他获得了加利福尼亚大学生物化学博士学位,后来在新泽西州州立大学建立了自己的农业试验站。他对土壤情有独钟,尤其对土壤中的放线菌属,非常感兴趣。经过长时间的观察,他发现,放线菌中存在一种酷似细菌的丝状微生物,这种丝状微生物具有非常奇特的功能:能将细菌杀死,而自己却不受伤害。


他抛弃了传统的靠“碰巧”分离抗生素的方法,通过对成千上万种微生物的筛选,有意识、有目的地寻找抗生素。同时,瓦克斯曼首先给抗生素下了一个明确的定义:抗生素是微生物在代谢中产生的,具有抑制它种微生物生长和活动,甚至杀灭它种微生物性能的化学物质。


瓦克斯曼领导的研究小组,从土壤中分离出1万株放线菌,其中有10株能够产生对病原菌具有抑制作用的抗生素。经过多年的努力,瓦克斯曼和他的助手萨兹,终于在1943年分离到一株灰色放线菌,这株灰色放线菌被命名为“灰色链霉菌”。后来证实,这种灰色链霉菌可以产生一种抗生素。瓦克斯曼发现,这种灰色链霉素是青霉素的一种非常理想的补充。青霉素作用于革兰氏阳性菌,而链霉素则作用于革兰氏阴性菌以及青霉素无效的分枝杆菌。而且这两种抗生素之间,无交叉抗药性。所以,在临床治疗时,万一出现了抗药菌株,青霉素和链霉素这两种抗生素,可以彼此交替使用,使抗药菌株变为敏感菌株。


链霉素对于人类来讲,还有着更为重要的意义:它可以杀灭结核杆菌。采用链霉素治疗结核病,是化学疗法的一场革命,它宣告了无特殊疗法,只能靠卧床、静养和一般支持疗法治疗结核病时代的结束!由于已经有了青霉素的生产经验和机器设备,使得链霉素的大量生产成为可能,链霉素迅速成为风靡一时的另一类重要的抗生素!瓦克斯曼也由于在这一领域的突出贡献,被授予1952年诺贝尔生理学和医学奖。


链霉素的发现,使人们研究抗生素的信心倍增,瓦克斯曼引领人们在世界范围内,继续寻找土壤微生物所产生的其他抗生素,从而开启了大规模筛选抗生素的新时代。让人感到庆幸的是,科学家的这些研究工作,受到许多大型制药公司的资助。一时间,人们纷纷来到污水沟旁,在垃圾堆上,从沃野中,采集样本,筛选菌种。在短短的一二十年时间里,金霉素(1947年)、氯霉素(1948年)、土霉素(1950年)、制霉菌素(1950年)、红霉素(1952年)、卡那霉素(1984)等相继被发现。这些抗生素的问世,使某些细菌性疾病与立克次体病得以治愈,从而让人的寿命大大延长。此后,抗生素的研究也进入到了有目的、有计划、系统化的新阶段,大规模的抗生素制药企业纷纷建立起来,生产方法也实现了工业化。


20世纪60年代以后,人们从微生物中寻找新的抗生素的速度明显放慢,取而代之的是“半合成抗生素”。1958年,谢汉(N.C. Sheehan)合成了6-氨基青霉烷酸,由此开辟了生产半合成青霉素的新道路。在此后的几年中,人们生产和开发出了整整一个家族,出现了苯氧乙基青霉素、二甲氧苯青霉素、氨苄青霉素等不同特点的抗生素。1961年,亚伯拉罕( Abraham)从头孢霉菌代谢产物中,发现了头孢菌素C。由于合成化学的进步和技术难关的攻克,将头孢菌素C水解,加上不同的侧链后,就能够成功地合成许多高活力的半合成头孢菌素。经过一二十年的发展,头孢菌素一代,二代,三代相继出现。如今,以青霉素、头孢菌素为主体的β一内酰胺类抗生素,已经成为最重要的化学治疗药剂。在医用药品销售市场上,它的销量已相当于所有其他抗生素的总和。


抗生素问世以来,使许多曾经严重危害人类健康的疾病,如:猩红热、化脓性咽喉炎、白喉、梅毒、淋病,以及各种结核病、败血病、肺炎、伤寒、痢疾、炭疽病菌等,都得到有效的抑制,让那些染上这些严重疾病的患者,重新燃起了生的希望。过去了半个多世纪,科学家已经发现了近万种抗生素。不过它们之中的绝大多数毒性太大,适合作为治疗人类或牲畜传染病的药品还不到百种。后来人们发现,抗生素并不是都能抑制微生物生长,有些是能够抑制寄生虫的,有的能够除草,有的可以用来治疗心血管病,还有的可以抑制人体的免疫反应,可以用在器官移植手术中。随着抗生素的不断发展,陆续出现了抗病毒、抗衣原体、抗支原体,甚至抗肿瘤的抗生素也纷纷发现并用于临床。抗肿瘤(antineoplastic)抗生素的出现,说明微生物产生的化学物质除了原先所说的抑制或杀灭某些病原微生物的作用之外,还具有抑制癌细胞的增殖或代谢的作用。


重复使用一种抗生素可能会使致病菌产生抗药性。科学地使用抗生素是有的放矢。通常建议做细菌培养并作药敏试验,根据药敏试验的结果选用极度敏感药物,这样就避免了盲目性,而且也能收到良好的治疗效果。


参考书籍:

  1. 剑桥插图医学史  [英] 罗伊? 波特(Roy Portey)主编  张大庆主译.

  2. 人类医学大发现  张大萍  杜长林著.

  3. 改变世界的100大医学发现  王文侠编著.

  4. 学界泰斗  陈德民  李程主编.


封面图片来自VEER