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PNAS:新研究揭示HIV具有传染性的细节

发布日期:2018-11-18来源:生物谷发布人:感控雏鹰

2018年11月18日/生物谷BIOON/---尽管服用抗逆转录病毒药物可阻止HIV感染者患上艾滋病(AIDS),但是据估计全世界大约有3700万HIV感染者,其中15岁以下的儿童感染者大约有200万。此外,每年大约有100万例HIV/AIDS相关死亡。此外,HIV成熟和具有传染性的很多方面仍然困扰着科学家。

HIV衣壳是由不同形状的蛋白组成的锥形外壳。它是由衣壳蛋白(CA)形成的大约200个具有6个边的六聚体和12个具有5个边的五聚体所构成。这些衣壳蛋白六聚体和五聚体组合在一起,形成一个外壳,包围并保护HIV病毒,直到这种病毒能够感染健康细胞。如果这种衣壳结构过早地裂解,那么这种感染就不会发生。

在一项新的研究中,来自美国特拉华大学和匹兹堡大学的研究人员获得了关于HIV衣壳结构的新见解。他们利用多种高科技方法研究了HIV衣壳及其与蛋白TRIM5-α之间的相互作用,其中作为一种限制因子,TRIM5-α会破坏这种衣壳结构,因而限制这种病毒具有传染性的能力。相关研究结果发表在2018年11月6日的PNAS期刊上,论文标题为“Dynamic regulation of HIV-1 capsid interaction with the restriction factor TRIM5α identified by magic-angle spinning NMR and molecular dynamics simulations”。

图片来自University of Delaware。


他们之所以关注TRIM5-α,是因为诸如恒河猴之类的旧大陆猴具有TRIM5-α,在这些非人灵长类动物中,它阻止HIV感染。人类也有这种蛋白,但是具有不同于非人灵长类动物的一些主要的氨基酸序列差异,这就使得人TRIM5-α不会破坏HIV衣壳,因而就不会阻止HIV感染。

这些研究人员利用核磁共振波谱仪观察HIV衣壳与蛋白TRIM5-α之间的相互作用。核磁共振波谱仪可在原子水平下揭示出关于这种衣壳结构的细节和分子运动。此外,他们利用匹兹堡超级计算中心的Bridges超级计算机进行全原子分子动力学模拟。这种全原子分子动力学模拟可允许人们研究分子运动的方式以便了解它们如何在自然中执行它们的功能。

这些研究人员发现蛋白TRIM5-α结合到HIV衣壳的外面上,影响它的硬度。他们吃惊地发现即便在不与TRIM5-α直接相互作用的HIV衣壳区域中,也会对HIV衣壳结构产生影响。

这些研究人员认为TRIM5-α利用多种机制让HIV衣壳的晶格状结构变得不稳定,导致它过早地裂解,然而在缺乏TRIM5-α的情形下,这种衣壳并不那么容易地裂解。

HIV衣壳本身是一种动态变化的实体,而且它的蛋白组成分子的运动时间尺度跨度很大,从皮秒到秒,甚至更慢。这些运动在HIV衣壳的功能中起着至关重要的作用,已在全原子分子动力学模拟和核磁共振波谱仪实验中独立地观察到。

近期最令人吃惊的发现在于HIV衣壳中的五聚体和六聚体似乎具有不同的运动行为,这可能在这种衣壳的裂解机制中起着关键性作用。

在此之前,还没有人能够通过实验观察到这些影响,而这正是全原子分子动力学模拟所能预测的。

这些研究发现进一步证实了HIV成熟和感染过程的复杂性和动态性。在过去,人们认为病毒具有静态的衣壳结构:这些构建模块结合在一起就形成封闭的衣壳。但是这种观点是错误的。HIV衣壳是一种高度动态变化的实体。TRIM5-α蛋白让这种衣壳裂解,而且它确定通过一种非常复杂的机制来实现这一点,这涉及干扰这种衣壳的内在运动性质。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Caitlin M. Quinn, Mingzhang Wang, Matthew P. Fritz et al. Dynamic regulation of HIV-1 capsid interaction with the restriction factor TRIM5α identified by magic-angle spinning NMR and molecular dynamics simulations. PNAS, 6 November 2018, 115(45):11519-11524, doi:10.1073/pnas.1800796115.