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NEJM:细菌性阴道病与脱屑性阴道炎研究进展

发布日期:2019-01-23来源:丁香园发布人:感控雏鹰

阴道炎是女性常见下生殖道感染性疾病。在美国,因阴道感染就诊的女性每年高达 500 万至 1000 万人次。阴道感染除了增加患者的直接健康花费以外,还会累及患者的身心健康。而阴道菌群失调以细菌性阴道病(BV)和脱屑性阴道炎(DIV)两类疾病为主,严重危害女性生殖健康,导致不良妊娠结局、盆腔炎性疾病、增加性传播感染的风险及体外受精不良结局等其他生殖健康问题。

为此,赫尔辛基大学医院妇产科 Paavonen 博士等就上述两种常见阴道炎症做一综述,旨在通过对比分析其临床特征、病因、发病机制、流行病学特点和诊治要点,帮助临床医生更好地鉴别诊断及规范治疗这两种阴道炎症。该文章于近期发表在《新英格兰医学杂志》,下面对该综述的主要内容做一总结。

1. 阴道微生物群概述

阴道微生物群随着月经周期不断发生变动,这种变动伴随女性一生。在生育年龄时,阴道微生物群受雌激素对阴道上皮细胞的影响,以乳杆菌为主维持阴道酸性环境,pH 值水平偏低。而阴道微生物群还受到其他因素影响,如使用抗生素、性生活、月经等,这些因素都对阴道菌群产生重要影响。 

通过基因测序分析,阴道微生物群可分为至少五种菌型(community state types, CSTs)。其中四种是以产乳酸的乳杆菌为主,包括卷曲乳杆菌、加氏乳杆菌、惰性乳杆菌或詹氏乳杆菌。CST IV 型是以低丰度或缺失乳杆菌而专性或兼性厌氧菌群为主,该菌型与 BV 和 DIV 发病有关。

卷曲乳杆菌、加氏乳杆菌和詹氏乳杆菌在阴道菌群中通常占主导地位,而惰性乳杆菌则往往只作为阴道多样化菌群中的一员,常与转变为 BV 有关。卷曲乳杆菌通过分泌乳酸、过氧化氢和防御素等特殊蛋白抑制其他微生物的生长。乳杆菌产过氧化氢与降低阴道致炎性细胞因子的水平有关,乳杆菌维持低 pH 值阴道环境则可能与其抵御性传播感染的进化选择性特征有关。产过氧化氢的乳杆菌在健康阴道环境的微生物群中通常占 70~90%。

2. 细菌性阴道病

2.1 概述

1955 年首次发现阴道分泌物异常与阴道嗜血杆菌有关。后来,阴道嗜血杆菌更名为阴道加德纳菌。因这种阴道症状与该菌等其他厌氧菌有关,故命名为非特异性阴道炎或厌氧菌性阴道病,现在更名为 BV。研究者不断探索该病的病原菌,从 20 世纪 80、90 年代发现的动弯杆菌属,到 21 世纪初发现的阴道阿托波菌和梭菌样菌,但是多数研究者认为 BV 是阴道菌群中乳杆菌缺乏、多种细菌参与引起的菌群紊乱。

BV 是生育年龄女性最常见的一种阴道菌群相关的综合征。据估计,在美国一年会发生 BV 达 740 万例。在妊娠女性中发病率达 15%,就诊学生健康门诊的年轻女性中达 20%~25%,就诊性传播疾病门诊的女性中高达 40%。该病在不同国家、不同人群中发病率有所差异。黑人、西班牙裔人群发病率普遍较高,而在白人和亚洲人群中发病率稍低。

尽管对 BV 的理解已颇为深入,但目前仍然存在许多未解之谜。最近一项自然史的研究显示,阴道内卷曲乳杆菌的丰度下降后,大量二路普雷沃尔菌、阴道加德纳菌、阴道阿托波菌和 I 型巨球菌属丰度上升,进而导致 BV 发生。代谢组学也进一步证实,发病时微生物的代谢组成和浓度也发生了变化。

BV 以奶样、均质、恶臭的阴道分泌物为特征,患者可有外阴阴道不适感和外阴刺激感。发病时局部不出现大量中性粒细胞,而缺乏炎症反应表现。几项研究显示,BV 发病时,患者阴道分泌物中炎性细胞因子有所升高,提示尽管处于促炎性的微环境当中,其白细胞的活性是受到抑制的。

该病发病时阴道分泌物呈典型鱼腥臭味(即在分泌物涂片上滴加氢氧化钾呈现胺实验阳性)。这种气味是因分泌物遇碱释放有机酸或多胺所致,为厌氧菌的代谢副产物(如腐胺、尸胺)。相较于乳杆菌为优势菌的阴道微环境,该病发病时阴道内多种微生物负荷量可升高达 1000 倍。因此,BV 提示阴道环境微生物质和量的异常。

男性性伴在该病发病中所起到的影响仍不明确。一个对多项随机临床试验的系统性回顾分析显示,没有临床试验证实治疗男性性伴可有效预防 BV 的反复发作。另一项回顾研究结果也显示,与安慰剂组相比,抗生素治疗患者的性伴对患者的症状改善及治疗后 12 周的复发率均没有影响。

然而,BV 与性传播感染的确存在一些相似之处,几项研究结果一致显示该病发作与性活动有相关性。究其原因,可能是这几项研究存在尚未分析的混杂因素,也可能是 BV 存在尚未发现的可传播的微生物成分。

2.2 诊断

目前临床广泛用于诊断 BV 的方法有两种,包括阴道拭子涂片革兰染色法和床旁湿片镜检线索细胞法。此外,阴道 pH<4.7 也是鉴别诊断正常阴道环境与 BV 的简易方法。近期,美国 FDA 批准了使用分子核酸扩增试验诊断 BV 的临床研究项目,该定量 PCR 检测试剂盒是基于几种 BV 主要相关细菌如阴道加德纳菌、阴道阿托波菌和动弯杆菌属,其检测敏感度达 90.5%、特异度达 85.5%。该种检测方法仍需要进一步有效验证。

2.3 致病机制

BV 可被视作一种以阴道加德纳菌为主、多种微生物形成致密生物膜黏附阴道上皮导致的感染。阴道阿托波菌生物膜常与阴道加德纳菌生物膜相伴,而更高菌量的这两种细菌则增加了生物膜形成的可能性。阴道生物膜为其他专性厌氧菌提供了有利的繁殖环境。

一项关于上生殖道并发症的重要研究显示,半数 BV 患者还会在子宫内膜形成 BV 相关的生物膜,这种生物膜向上生殖道的延续可能解释了该病与妊娠不良结局、盆腔炎性疾病的相关性。然而,生物膜在这些疾病中的确切作用仍不明确,如女性子宫腔内并不是完全无菌状态,低细菌量的状态并不引起明显的宫腔炎症。而 BV 患者更多具有侵袭性的细菌、更高达千倍的细菌量,也许能解释该病与上生殖道感染的相关性。

2.4 细菌性阴道病与其他性传播感染

BV 不仅增加其他性传播感染的发病率,还会促进这些感染的传播,特别是 HIV 感染。BV 患者的 CD4 T 细胞会被募集到下生殖道黏膜。在 HIV 感染女性中,BV 患者的阴道分泌物中 HIV 病毒量显著高于没有患 BV 的人。BV 相关性阴道微生物群还会使局部抗病毒药替诺福韦失活,削弱其预防 HIV 传播的能力。

沙眼衣原体感染与 BV 也存在显著相关性。衣原体感染性宫颈炎会增加宫颈分泌物的量,从而改变阴道微环境,利于厌氧微生物的繁殖。因此,控制沙眼衣原体感染率可预防 BV 的发病。这可能解释了控制沙眼衣原体感染对降低盆腔炎性疾病的有效率参差不齐的原因。

2.5 整体疾病负担情况

BV 可导致多种上生殖道后遗症,包括增加早产风险、IVF 妊娠女性早孕期流产率、羊水感染、绒毛膜羊膜炎、分娩或流产后子宫内膜炎、子宫切除术后感染及盆腔炎性疾病等。

有几项研究评估了筛查并治疗 BV 对预防早产的价值,研究结果存在较大的差异,结论认为抗生素治疗 BV 并不都能减少不良妊娠结局的发生。妊娠早期阶段(<20 孕周)治疗 BV 比晚期阶段可能对预防早产更有效。由于 BV 相关微生物在妊娠前即可累及子宫内膜,因此这些细菌在妊娠期则可能感染绒毛膜羊膜。

遗传因素可能是导致 BV 相关早产发病的重要机制。一项研究显示,肿瘤坏死因子α单核苷酸多态性(SNP)和 BV 同时存在导致早产风险增加 6 倍,相比之下,具备其中任一因素导致早产风险仅增加 2 倍。在具有其他炎性 SNPs 的女性当中,BV 患者相比不患 BV 者发生早产率增加 2~5 倍不等。

2.6 治疗

美国 CDC 提出了 BV 治疗指南(见表 1),包括了口服或阴道使用甲硝唑或克林霉素的多种方案。口服甲硝唑、局部使用甲硝唑与局部使用克林霉素效果相当。阴道阿托波菌往往对甲硝唑耐药,该菌的存在预示较高的复发率,提示这种情况下甲硝唑不是理想的经验用药。BV 相关生物膜与治疗失败的确切关系尚不清楚,但似乎存在生物膜感染时用抗生素治疗难以根除。益生菌辅助治疗 BV 的作用正在研究中,有研究显示口服乳杆菌联合甲硝唑治疗 BV 比单独使用甲硝唑更有效。

表 1  BV 治疗指南 
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3. 脱屑性阴道炎

3.1 概述

DIV 是新认识到的一种以持续阴道脓性分泌物、阴道红斑、宫颈阴道黏膜下出血点为主要表现的阴道炎症。炎症反应是该病的主要特征,也被称为「特发性炎性阴道炎」。Donders 等于 2002 年将其命名为「需氧菌性阴道炎」,但目前仍以 1965 年 Gray 和 Barnes 首次提出的 DIV 说法为主。目前关于 DIV 的文献仍有限,主要为回顾性病例分析或短篇综述。

3.2 病因

DIV 的确切病因尚不明确,但似乎与正常阴道微生物群失调有关。阴道以兼性细菌定值为主,而非像 BV 那样的专性厌氧菌。DIV 的微生物群落一般由大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、B 族链球菌或粪肠球菌构成,但是对于 DIV 的微生物群构成相较于 BV 仍知之甚少。DIV 可以是全身炎症反应综合征的阴道炎症表现,引起阴道微生物群落异常。正如 BV 那样,理解阴道乳杆菌缺失的机制应当对阐明 DIV 的发病机制有所帮助。

3.3 症状和体征

DIV 的临床表现包括脓性阴道分泌物和强烈的阴道炎症反应。阴道分泌物呈均质、黄色但没有鱼腥臭味(正常、BV、DIV 比较相见表 2)。严重病例可出现外阴刺激症状和阴道黏膜红斑或溃疡,症状可持续较长时间或时轻时重,提示该病病程呈慢性或反复发作。

表 2 健康女性、BV 患者及 DIV 患者阴道分泌物检查结果比较
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注:CST I 型是以卷曲乳杆菌为主,CST II 型是以加氏乳杆菌为主,CST III 型是以惰性乳杆菌为主,CST V 型是以詹氏乳杆菌为主,CST IV 型是以专性厌氧菌和兼性厌氧菌多种微生物的混合状态

3.4 诊断

阴道分泌物湿片镜检可见基底旁细胞和炎性细胞,阴道菌群异常,伴有 pH 升高。由于革兰染色法无法准确区分 BV 和 DIV,故首选湿片镜检法诊断 DIV。不推荐常规进行细菌培养。

3.5 整体疾病负担情况

DIV 引起的相关疾病情况尚未研究清楚。该病与早产、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎和流产等其他妊娠不良结局有关。DIV 患者阴道菌群失调可能增加新生儿 B 族链球菌感染或大肠埃希菌感染的泌尿系疾病。DIV 还与上生殖道感染如盆腔炎性疾病有关。

3.6 治疗

DIV 推荐治疗方案详见表 3。这些治疗方案尚未经过随机临床试验得到很好地验证。甲硝唑治疗 DIV 没有效果,故使用甲硝唑治疗失败的 BV 患者可能患有未诊断出来的 DIV。克林霉素抗菌谱覆盖 DIV 相关细菌,也具有一定的抗炎作用。在临床实践中,局部克林霉素往往用作长期维持治疗,似乎可作为 DIV 重症病例的一种有效方案。按照一周用药一次的方案进行维持治疗,常用于降低疾病反复发作或突然爆发。

表 3  DIV 推荐治疗方案 
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注:推荐方案来自文献(Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2014; 28: 1042-50.),目前尚无没有 DIV 的指南推荐。其他推荐治疗方案用于和克林霉素联合使用或与糖皮质激素联合使用

4. 结论与展望

人类阴道微环境呈现高度动态变化状态,阴道微生物群会影响宿主的生理变化,而宿主的生理变化又会影响到阴道微生物群。未来需要对阴道微生物群、宿主生理、生殖及宿主免疫防御进行研究。近年来基因研究极大地拓展了我们对于阴道微生物群的认知,今后基于基因组学、蛋白组学和代谢组学技术的研究,将对女性生殖健康领域产生极大影响。

阴道微生物群可改变固有免疫反应和人类阴道上皮的屏障作用,而阴道 pH 改变和免疫屏障遭到破坏可增加性传播感染的敏感性,从而增加因阴道微生物群异常引起的并发症。理解启动与维持健康微生物群的机制,将是提高 BV 与 DIV 治疗效果及局部杀菌剂预防 HIV 感染和其他性传播感染的关键。