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杨帆丨规范β-内酰胺类抗生素皮试

发布日期:2020-07-25来源: SIFIC感染科普笔记发布人:王小虾

讲者丨杨帆

整理丨刘安云(皖南医学院第二附属医院)

责编丨吴怀英/米宏霏

来源丨2019年全国感控与耐药感染大会

 

前言

β-内酰胺类抗生素是目前临床应用最广泛的一类抗生素,包括青霉素及其衍生物、头孢菌素、单酰胺环类、碳青霉烯类和青霉烯类酶抑制剂等。此类抗生素由于其安全有效、不良反应小、适用人群广等特点,占据临床一线抗菌药物的半壁江山,尤其是其中的头孢菌素更因其强大的抗菌效果而被广泛应用。但近年来,时有新闻报道关于头孢菌素类过敏所引起的休克甚至死亡的案例,β-内酰胺类抗生素过敏风险被夸大,司法判例一再以不做头孢皮试而判医院有责、赔偿。因此,在现有的医疗环境下,头孢皮试筛查在医院盛行,头孢皮试结果即使是弱阳性也将会更换成其他药物,错失了使用头孢类抗菌药物的时机。


目前临床对β-内酰胺类抗生素是否需要皮试一直存在争议。美国、日本和欧洲大部分国家应用β-内酰胺类药物前不做皮试,除非患者以前有青霉素过敏史。国内权威工具书及大多数药品说明书要求用药前询问头孢菌素类、青霉素类或其他药物过敏史,并未要求对头孢菌素类等药物皮试。现阶段各家医院β-内酰胺类药物皮试方法差异大,缺乏权威的统一规范标准。那么,如何看待β-内酰胺类抗生素皮试问题?又该如何正确进行β-内酰胺类抗生素皮试?发生过敏性休克案例背后我们又该吸取什么教训?在 2019全国感控与耐药感染大会上,来自复旦大学抗生素研究所、华山医院感染管理科杨帆主任为大家进行逐一答疑解惑。


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当前β-内酰胺类药物皮试存在问题

  • 医务人员对过敏反应认知普遍不足

  • 对过敏史判断草率

  • 青霉素皮试不规范

  • 懒政思维导致头孢菌素皮试盛行(司法判例的不良影响)

  • 对过敏性休克抢救认识错误

  • β-内酰胺类药物使用广泛,不仅劳民伤财,而且造成抗菌药物使用结构不合理,间接推动耐药性增高

 

2018年各类β-内酰胺类抗菌药物消耗量(累计DDDS)构成比

(研究中心成员单位)


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国内外β-内酰胺类抗菌药物使用情况

(一)国内儿童住院患者各类β-内酰胺类抗菌药物使用情况

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(二)国外各类β-内酰胺类抗菌药物使用情况

1. 2015年欧洲30国门诊(社区)抗菌药消费水平

  • 均数为22.4DID (defined daily doses per 1000 inhabitants per day(每日每千患者抗菌药物使用频数),最高希腊,为36.1DID,最低荷兰,为10.7DID。

  • 结构:青霉素类占主导(最低德国32%,最高丹麦、斯洛文尼亚66%),头孢菌素类(最低丹麦0.2%,最高德国2%),大环内酯类(最低瑞典5%,最高斯洛文尼亚25%),喹诺酮类(最低英国2%,最高匈牙利16%)。


2. 2015年欧洲27国住院病人抗菌药使用情况:

  • 均数为2.0DID,最低:荷兰1.0DID,最高:马耳他 2.9 DID。

  • 结构:多数国家青霉素类仍占主导地位,头孢菌素类(包括碳青霉烯类):最低英国7%,最高保加利亚54%;大环内酯类:最低瑞典4%,最高爱尔兰17%;喹诺酮类:最低英国4%,最高马耳他19%。


3. 2018年5月发布的9号《关于持续做好抗菌药物临床应用管理有关工作的通知》中强调

重点环节管理部分:

  • 优化抗菌药物品种结构;

  • 正确认识β-内酰胺类抗菌药物皮试;

  • 提高青霉素类药物使用比例。

 

β-内酰胺类抗菌药物皮试现状

(一)过敏反应的GellCoombs分类

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*非免疫机制(阿片类,造影剂,非甾体类抗炎药)


(二)青霉素过敏问题

  • 人群中报告青霉素过敏者约为5%~10%;

  • 其中85%~90%被证明耐受青霉素;

  • 过敏性休克4~15/100000;

  • 死亡1/32000~100000(美国1999年2.7亿人,估计500-1000人/年);

  • 过敏原理:青霉素Ⅰ型过敏反应抗原、抗体由半抗原(β-内酰胺环裂解产物,而非其本身)与血清蛋白或其他人体蛋白以共价键结合形成的抗原,抗原刺激人体B细胞产生sIgE抗体。sIgE抗体自然衰减,半衰期10-1000d,5年内50%、10年内80%过敏患者的sIgE抗体消失。

 

(三)国外青霉素皮试实践

  • 不作使用前普查,仅用于有青霉素过敏史患者;

  • 有主张在患者身体状况好而非急需使用青霉素时进行;

  • 使用完整的青霉素皮试液(青霉素G、PPL、氨基青霉素)及阴性(生理盐水)阳性(组胺)对照

  • 针刺、皮试到激发试验;

  • 由受训练的过敏专家进行操作和解释。

 

(四)国内青霉素皮试实践

  • 所有患者应用青霉素前(停药3天及以上重做);

  • 部分单位规定更换青霉素品规要做皮试;

  • 以青霉素G或拟用药品皮试(药典-临床应用须知规定用前者),剂量亦与国外推荐不同;

  • 多数不做对照;

  • 几乎每一位护士都进行操作和解释;

  • 出于安全考虑,更倾向判断阳性。

 

(五)青霉素皮试意义

  • 青霉素皮试用于预测对IgE介导的速发型过敏反应,旨在降低过敏性休克风险;

  • 在成人和儿童均有预测价值;

  • 标准的青霉素皮试阳性预测值约50%,阴性预测值约70%-99%;

  • 是最快速、敏感、有效预测Ⅰ型过敏反应的方法;

  • 不预测其他类别和非免疫机制过敏反应。

 

(六)头孢菌素过敏

  • 过敏反应1%~7%。

  • 过敏性休克发生率0.0001%~0.1%。

  • Ⅰ型过敏反应抗原决定簇(及与青霉素交叉过敏):

         侧链R1(最常见);

         β-内酰胺环及其裂解产物(少见);

         侧链R2(少见)。

  • 有别于青霉素过敏,患者对一种头孢菌素过敏时,常可安全使用另一种头孢菌素。

 

(七)头孢菌素皮试

  • 主流意见不推荐做皮试筛查(循证证据不支持其筛选价值),我国药典亦未规定必须做皮试。

  • 国外使用前进行头孢菌素皮试。

(1)适应症:当患者对一种头孢菌素过敏时,评估其是否耐受拟用的另一种头孢菌素。

(2)受试药物包括青霉素皮试全套、拟用头孢菌素,分步、持续数日。

(3)由受训练过敏专家进行操作和解释结果。

 

(八)日本厚生省、学术组织2004年建议停用头孢菌素等抗菌药物皮试,理由是:

  • 无可靠方法;

  • 药品质量已经提高;

  • 美国不做,过敏率低于日本;

  • 皮试阳性率远高于实际过敏率;

  • 建议有效措施保证患者安全;

  • 2009年回顾过敏反应统计后再次肯定不做皮试决定。

 

(九)头孢菌素皮试意义前瞻性临床试验

韩国蔚山大学医学院附属医院2010.11-2012.12将泌尿外科、妇产科1421人纳入受试者(排除有β-内酰胺类抗菌药物过敏史者),每个受试者均接受青霉素G、4种头孢菌素皮试,同时用组胺作为阳性对照组,不管是否皮试阳性,都静脉注射相应的头孢菌素。

皮试结果:97人阳性;23人仅对青霉素阳性,74人至少对1种头孢菌素阳性。

静脉注射结果:4人出现速发型过敏反应,均表现为注射后1小时内出现荨麻疹,但这4个人皮试结果均阴性。

 

(十)我国头孢菌素皮试现状

  • 越来越多单位规定应用头孢菌素类甚至其他β-内酰胺类药物前必须做皮试。

  • 始于1990年代浙江省药政管理局文件要求,在数年前罗氏公司说明书要求皮试后登封造极。

  • 头孢菌素皮试方法不统一。

  • 头孢菌素皮试阳性率惊人。

  • 一旦青霉素、头孢菌素过敏乃至皮试阳性,永不使用。

 

β-内酰胺类抗菌药物皮试指导意见

(一)滥做皮试、滥解释的危害

  • 延误患者治疗时间;

  • 增加患者经济负担;

  • 大幅缩窄患者治疗选择;

  • 造成抗菌药物过度使用;

  • 虚假安全感威胁患者安全;

  • 增加护士工作量和医患纠纷。

 

(二)关于皮试的建议:详细询问过敏史比皮试更重要

  • 准确、具体描述过敏反应:可疑过敏药物品种、品规;临床症状、体征和辅助检查旁证;皮试阳性≠过敏。

  • 密切观察,时刻警惕。

  • 认识皮试的局限(假阳性、阴性,仅预测IgE介导反应)。

  • 对处置速发型过敏反应的充分准备(设施、药物,尤其肾上腺素)。

  • 停止进行头孢菌素皮试普遍筛查(厂家标示要做的,应要求其提供方法、判断标准和循证学证据;或剔除该产品)。

  • 非青霉素过敏性休克等严重过敏患者可谨慎使用头孢菌素。

  • 尝试头孢菌素皮试为头孢菌素过敏患者寻找头孢替代菌素(目前应及其谨慎)。

 

(三)青霉素皮试专家共识的现实作用

  • 澄清过敏反应、皮试意义

  • 改进措施:

(1)询问病史,甄别真假过敏(皮试阳性≠过敏);

(2)增加阴性对照;

(3)酒精过敏患者使用生理盐水清洁皮肤;

(4)有皮试阳性患者可以再次皮试;

(5)使用专门试剂,避免多次稀释;

(6)增加青霉素类药物的合理应用机会。

 

结语

科学规范的青霉素皮试对预测青霉素Ⅰ型过敏反应的发生有一定指导意义;头孢菌素类与碳青霉烯类、单环β-内酰胺类从科学性、规范性、经济性等方面综合考虑,目前的循证医学依据显示皮试并不能准确预测是否发生变态反应。为加强安全合理使用抗生素,杨帆教授建议:临床在使用β-内酰胺类抗生素前应先详细询问患者的过敏史及严重程度,注意区分药品过敏还是皮试阳性,正确解读皮试意义。杨帆主任呼吁权威部门加快出台专家共识、指导原则等具有法律效应的规范建议,指导药品生产企业统一修改说明书,避免临床皮试乱象,减少人力物力资源浪费,回归科学理性,助力抗生素的合理使用,改进皮试实践将是抗菌药物管理内涵建设的重要突破口之一!


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