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探案:肺癌术后4年患侧现空洞,持续随访4月增大真揪心

发布日期:2019-05-08来源:SIFIC感染官微发布人:陈小晓

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作者:姚雨濛 单玉璋 金文婷

审阅:胡必杰 潘 珏


一、病史简介

患者女性,74岁、上海人,2019-03-29收入感染病科

主诉:左上肺癌术后4年,反复咳嗽、咳痰伴胸闷4月余

现病史:患者2014年10月因肺部占位行左肺上叶切除术,病理示左肺上叶小细胞癌,术后接受4周期化疗与28次放疗,末次放疗与化疗于2016年6月结束,之后定期复查,胸部CT示术后改变,病灶稳定,也无特殊不适表现。

  • 2018年10月出现咳嗽、咳黄痰,胸闷气促,否认发热、盗汗、痰血等,2018-11-09肿瘤标志物:CA724 8.00U/ml↑,CEA、AFP、CA199、NSE、CYFRA21-1、CA153、CA125均正常;2018-11-13胸部增强CT:左肺术后改变,术区实变灶伴厚壁空洞并少量胸腔积液,两肺气肿,左肺下舌段条索灶,右上肺小结节。至外院就诊,间断予头孢菌素(具体不详)治疗约1月,症状无明显好转。

  • 2018年12月起症状加重,2018-12-04 肺功能示重度阻塞性通气功能障碍,予布地奈德福莫特罗吸入、孟鲁司特口服及中药治疗,症状无明显缓解。患者拒查血常规及炎症标记物。痰涂片、痰培养:阴性;T-SPOT.TB A/B:1/1;G试验:阴性;间断予阿奇霉素0.5g qd口服2月余,仍偶有咳黄痰,加用噻托溴铵吸入,胸闷气促症状可稍缓解。

  • 2019-02-15复查胸部CT:左肺术后改变,两肺炎症;左肺空洞灶,较3月前增大。考虑肺大泡或支扩伴感染可能。门诊继续予阿奇霉素0.5g qd间断口服及吸入前述药物治疗,患者仍有咳嗽、咳黄痰,程度相仿,并出现纳差、盗汗。

  • 2019-03-29因患者咳嗽、咳黄痰及胸闷症状加重,为进一步诊治收住入院。

  • 自发病以来,患者胃纳欠佳、精神可,二便如常,4月余内体重减轻约2kg。

既往史:50年前行双侧扁桃体切除术;哮喘史30年,近5月规律使用布地奈德福莫特罗吸入。

 

二、入院检查(2019-03-29)

体格检查

  • T:36.3℃,P:84次/分,R:20次/分,BP:118/68 mmHg

  • 身高158cm,体重38kg,浅表淋巴结未及肿大,心脏各瓣膜区未及杂音,左侧胸廓较对侧稍塌陷,听诊双肺呼吸音粗,未及明显干湿罗音,全腹软,无压痛、反跳痛。

实验室检查

  • 血常规:WBC 5.32*10^9/ L, N 72.2%,Hb 108g/L,PLT 203*10^9/L;

  • 炎症标志物:ESR 70mm/H;hsCRP 16.9mg/L;PCT <0.02ng/mL;

  • 生化:Alb 38g/L,ALT/AST:14/21U/L,sCr:39umol/L;

  • 餐后血糖:6.5mmol/L,糖化血红蛋白:5.5%;

  • 免疫球蛋白E:122 IU/mL;

  • 细胞免疫:正常;

  • 肿瘤标记物:CA724 19U/mL(<10.0); proGRP、SCC、AFP、CEA、CA199、CA724、PSA等均阴性;

  • T-SPOT.TB A/B:0/ 0;隐球菌荚膜抗原:(-);

  • EBV-IgA(+), IgM(-);CMV-IgG(+),IgM:(-);

  • ANA 颗粒1:100,自身抗体谱、ANCA均(-);

  • 甲状腺功能:fT3、fT4、sTSH :(-);

辅助检查

  • 心电图:窦性心律、频发房性早搏,左心室高电压,提示左心室肥大

  • 胸部CT( 2019-03-29 ):双肺散在斑片渗出影较前略好转,左肺空洞性病灶较前似略增大。

  • 心脏彩超(2019-04-02):中度二尖瓣返流,轻度肺动脉高压


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三、临床分析

患者老年女性,小细胞肺癌术后4年,之后行放化疗治疗,末次放疗及化疗于2016年6月结束;同时有哮喘史30年、糖皮质激素吸入治疗史。此次主要表现为咳嗽、咳痰伴胸闷4月余,胸部CT显示新增左下肺空洞病灶,随访3月有增加趋势。病程中无明显发热和痰血等表现,白细胞计数正常范围,炎症标记物中血沉及C反应蛋白呈轻中度升高、降钙素原正常。左下肺空洞病灶需要考虑以下疾病:

  1. 肺癌:患者发现小细胞肺癌4年,予手术和放化疗综合治疗,患侧出现肺空洞病灶,随访3月有增大趋势,伴有纳差、体重减轻,首先需要考虑肺癌复发可能。仔细阅片,此次肺部病变以空洞为主要表现,与小细胞肺癌的影像学不太相符,且患者多项肿瘤标记物基本正常,而伴有炎症标记物(ESR和CRP)升高,两肺散在炎症在使用抗感染治疗后略有吸收,当然也不能完全除外肺部肿瘤可能,包括肺癌复发合并肺部感染、甚至其他新发肿瘤可能,可行支气管镜下肺活检以明确诊断。

  2. 肺部感染:患者系免疫功能受损宿主(小细胞癌综合治疗和长期糖皮质激素吸入),出现左下肺空洞,随访3月有增大趋势,伴咳嗽和少许脓性痰,无发热、盗汗等明显毒性症状, ESR和CRP轻中度升高,PCT、血WBC和中性粒正常,需要考虑低度毒力的病原体引起的慢性感染可能,包括诺卡菌、放线菌、结核(TB)和非结核分枝杆菌(NTM)、以及真菌如曲霉等。这些病原体引起的感染,临床表现有一定相似性,胸部CT影像学各自有一定特征性,但临床上典型病例少见。本患者T-SPOT.TB检测阴性,抗原A(EST-6)和抗原B(CFP-10)均为0,结核可能性较小。文献报道长期糖皮质激素吸入患者肺曲霉感染的机会增加,GM试验和多次痰曲霉培养可协助诊断。确诊有赖于呼吸道标本如痰液或支气管肺泡灌洗(BALF)的微生物检查,以及支气管镜肺活检的组织病理学检查。

  3. 其它疾病:如ANCA相关血管炎中的韦格纳肉芽肿也常见肺部空洞阴影,但本患者病程较长、暂无肾脏受累表现、肺部病灶为单一空洞阴影,可能性较小。可进一步完善抗中性粒细胞胞浆抗体以明确或排除诊断。

 

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

  • 2019-03-30 曲霉三联检(03-29留取)结果回报:GM试验 0.46ug/L;烟曲霉IgG抗体 342.79AU/mL↑;烟曲霉IgM抗体 <31.25AU/mL;

  • 2019-03-30 连续3天送咳痰细菌、真菌和分枝杆菌检查:

  • 涂片找细菌、抗酸杆菌均阴性;痰涂片找见少量真菌孢子1次;

  • 细菌培养:草绿色链球菌(1+)1次,余细菌培养均阴性;

  • 分枝杆菌培养:结果至2019-4-3出院前无生长;

  • 酵母菌培养:白色念珠菌生长(1+)1次;

  • 曲霉菌培养:结果至2019-4-3出院前均未归。

  • 2019-03-30 考虑肺空洞病灶合并普通细菌感染不除外,与哌拉西林他唑巴坦3g q8h+左氧氟沙星0.6g qd治疗4日。

  • 2019-03-31 出现短暂发热,Tmax 37.7℃,次日患者体温转平

  • 2019-04-02 复查炎症标记物无明显好转:ESR 54mm/H,CRP 48.9mg/L。

  • 2019-04-02 留痰液做mNGS检测。

  • 2019-04-03 患者胸闷好转,仍有咳嗽、咳黄痰,要求自动出院,遂予带头孢地尼0.1g q8h+左氧氟沙星0.4g qd继续口服抗感染。


出院后随访

  • 2019-04-04 出院后次日,咳痰(04-02采样)mNGS检测结果报告:检出少量波氏假阿利什菌Psedudallescheria boydii(波氏赛多孢子菌Scedosporium boydii)。

 

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  • 2019-04-04 综合患者病史,考虑痰液检测的少量赛多孢子菌核酸序列,可能为有临床意义。立即联系微生物实验室,仔细检查先前住院期间送检痰真菌培养情况。

  • 2019-04-04 痰真菌培养(03-31送检2次):SDA平板见多个白色棉絮状菌落;酚棉兰染色见:分生孢子梗及单个着生于分生孢子梗顶端的卵圆形分生孢子。进一步行MALDI-TOF鉴定,证实为“波氏假阿利什菌”(即“波氏赛多孢子菌”)。


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  • 2019-04-04综合痰mNGS和培养结果,考虑肺部空洞病灶可能为波氏假阿利什菌(波氏赛多孢子菌)感染所致,肺肿瘤合并有波氏假阿利什菌感染不完全除外,电话联系患者告知病原学检查结果,于是04-11再次收住入院,并试用伏立康唑单药抗真菌治疗。

  • 2019-04-11复查痰培养,仍提示波氏假阿利什菌生长(2019-04-18回报)。

  • 改用伏立康唑治疗后,患者自觉咳嗽、咳痰、胸闷有所好转,第二次住院期间未有发热,随访ESR及CRP逐渐下降好转。

 

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五、最后诊断与诊断依据

最后诊断

  1. 左肺波氏假阿利什菌(波氏赛多孢子菌)感染

  2. 左肺上叶小细胞癌综合治疗后

  3. 支气管哮喘

诊断依据

患者老年女性,慢性病程,以咳嗽、咳痰、胸闷为主要表现,影像学显示左下肺空洞性病灶及两肺散在炎症。2次咳痰培养见波氏假阿利什菌生长,1次痰病原学高通量基因检测检出同种真菌,经伏立康唑治疗后,患者症状及ESR和CRP等炎症标志物逐渐好转,随访CT提示左肺空洞病灶周围炎症略有吸收,因此本病诊断可以明确。但肺空洞灶为肿瘤性病变与波氏假阿利什菌合并感染不除外,仍需严密随访、待一般情况改善后进一步行支气管镜以除外肿瘤。患者近期几月哮喘症状明显加重,需考虑同时存在对波氏假阿利什菌过敏可能,但嗜酸性粒细胞和IgE不高,过敏证据不足。

 

六、经验与体会

  1. 赛多孢子菌属(Scedosporium spp.)是曲霉之外越来越多引起人类感染的霉菌。人类赛多孢子菌病(scedosporiosis)的主要病原菌是尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)和多育赛多孢子菌(S.prolificans)。随着分子检测技术与研究的发展,目前认为尖端赛多孢子菌为一复合体,包含数个不同种:尖端假阿利什菌(Pseudallescheria apiosperma)、橙黄赛多孢子菌(S.aurantiacum)、波氏假阿利什菌(Pseudallescheria boydii)、德氏赛多孢子菌(S.dehoogii)和微孢假阿利什菌(P.minutispora)。波氏假阿利什菌在SDA培养基上菌落生长迅速,呈白色棉絮状,随着生长,变为灰色;菌丝较粗、分隔,并有单个的末端分生孢子,分生孢子呈单核、圆柱形。

  2. 赛多孢子菌广泛存在于包括土壤和污水的环境中,呈全球性分布。人类常因将环境中的孢子吸入肺或鼻旁窦感染,或因直接接种感染。该类真菌可定植于损伤的支气管肺泡、引起皮肤软组织感染(如足菌肿)以及引起其他器官的感染,如:肺炎、脑脓肿、腮腺炎、鼻窦炎、角膜炎和眼内炎、化脓性关节炎、骨髓炎等。免疫功能正常宿主中,赛多孢子菌可引起局部感染;而免疫功能受损宿主,则可引起严重的播散性疾病。根据报道,免疫功能受损者赛多孢子菌感染院内暴发与医院环境的空气污染(如装修等)有关。波氏假阿利什菌也可引起类似哮喘的过敏性支气管肺假阿利什菌病(ABPP),但本患者有长期支气管哮喘史,此次发病后IgE无升高,ABPP依据尚不充分。

  3. 赛多孢子菌病诊断方法,应根据患者感染部位、严重程度和宿主免疫状态等特定因素进行个体化选择。除显微镜检及培养外,1,3-β-D-葡聚糖抗原检测在多种侵袭性真菌感染中可呈阳性,但鉴别诊断价值有限;组织学检查可见炎症灶中呈45°分支的分隔菌丝,含肉芽肿及坏死,偶有孢子形成,但同样无法区别不同种的侵袭性真菌。分子检测方法仍为研究性的,PCR和测序方法曾被应用于实验室鉴定和感染暴发调查。MALDI-TOF质谱可以鉴定并区分赛多孢子菌复合群中的不同种,但需要真菌数据库完整。

  4. 本例患者无严重免疫抑制基础,罕见真菌感染通常不放在鉴别诊断的前几位,但通过积极的病原学评估,依靠痰培养及感染病原学高通量检测,得以确诊波氏假阿利什菌(波氏赛多孢子菌)感染,并通过经验性伏立康唑抗真菌治疗,初步取得了一定的临床疗效。再次反映,微生物二代测序技术(mNGS)在疑难复杂感染病例中的诊断价值。

  5. 赛多孢子菌感染中,感染部位与患者基础免疫状态对于治疗反应与预后十分重要。造血干细胞及实体器官移植患者中,播散性感染发生率与死亡率高。确认感染后,所有患者均应当尽快开始抗真菌治疗。由于赛多孢子菌复合体对于多种抗真菌药物耐药,故治疗通常十分困难,培养对于体外药敏试验也很重要。最佳的抗真菌药物治疗方案与疗程不十分明确,但根据大样本回顾性研究结果,经验性治疗支持选择伏立康唑单药治疗,由于两性霉素B敏感率低,不选择两性霉素B治疗。建议将临床菌株送检药敏检测,并根据体外药敏试验结果调整抗真菌治疗方案。当感染局限时,外科手术/清创以去除病灶可以改进预后,在合适患者中可以考虑选择。

  6. 由于患者曾行左肺上叶切除术,且经过伏立康唑治疗后症状及炎症标记物好转,故暂时不推荐手术治疗。但目前仍不能排除肺恶性肿瘤合并真菌感染的情况,因此抗真菌治疗的同时,应当密切随访胸部影像学,待患者一般情况好转可以耐受支气管镜检查时,进一步完善以除外肺肿瘤的情况。

 

参考文献

[1] Motokawa N, Miyazaki T, Hara A, et al.Pulmonary Scedosporium apiospermum Infection with Pulmonary Tumorlet in anImmunocompetent Patient[J]. Internal Medicine, 2018, 57(23): 3485-3490.

[2] Gadkowski L B , Stout J E . CavitaryPulmonary Disease[J]. Clinical microbiology reviews, 2008, 21(2):305-33.

[3] Cortez K J, Roilides E, Quiroz-Telles F, etal. Infections caused by Scedosporium spp.[J]. Clinical Microbiology Reviews,2008, 21(1):157-197.